7-ACCA TDA 7-MAC 等头孢抗生素中间体的杂质研究

7-ACCA TDA 7-MAC 7-MPCA等头孢抗生素中间体的杂质研究

1.  头孢母核

由于合成以及精制不完全的原因，部分起始原料可能混入产品中。主要包括：头孢菌素的几种主要起始原料7-ACA、7-ADCA，以及将7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他侧链取代得到的一系列高级中间体，如GCLE、7-TMCA、7-TDA等。

2.  C-3位和C-7位的侧链

包括用于合成头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他美酯等的氨噻肟酸系列中间体，包括氨噻肟酸、AE-活性酯、氨噻肟酸乙酯，去甲氨噻肟酸乙酯等；合成头孢氨苄和头孢羟氨苄的苯甘氨酸以及对羟基苯甘氨酸。研究显示，用于合成头孢哌酮、头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢替安等的N-甲基硫四唑(MTT)，可能与人血液凝固疾病及戒酒硫样反应有关联。

eg：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛，头孢拉定等，在C-7位侧链引入苄氨基，由后者引入一个新的手性碳原子，苄氨基的纯度直接影响了终产品的纯度。

3.  各步反应产生的中间体，由于反应不完全或者精制方法等因素而可能引入产品中。

eg：头孢西丁钠，采用7-ACA缩合得到头孢噻吩酸，然后在7-α位引入甲氧基，水解除去保护基后得到头孢西丁。头孢噻吩酸可能混入产物中。

4. 在起始原料以及中间体生产过程中混入的有关物质，也可能随反应引入产品中。

 eg:混入7-ADCA中的Δ3异构体可能随反应混入产物中。

头孢氨苄可能含有的杂质：

7-ADCA△3异构体；7-ADCA△2异构体；

头孢氨苄△3异构体；头孢氨苄△2异构体

目前在头孢类抗生素的仿制和创新过程中，对起始原料和中间体的方面的研究重视程度不够。其中，对其相关杂质的研究是其中重要方面之一！不同厂家生产的起始原料及中间体由于合成工艺、收率、质控方法不一有可能导致产品中杂质的含量和种类不一。我们采取分离纯化和定向合成，结构解析等手段对相关杂质进行较全面、深入、透彻的研究，对相关杂质进行化学结构确证，不仅为更多的药企提供杂质，提高起始原料及中间体的质量标准，还对下游的各种头孢菌素类质量的提高有一定帮助，也对其合成工艺的改进提供有力的支持，使相关达到国家申报的要求。

相应的起始原料及中间体包7-ACA、7-ADCA、7-AVCA、7-ACCA,7-AMPCA,GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)等。