曲格列汀项目介绍 1、项目名称:琥珀酸曲格列汀(原料及制剂)
英文名称:trelagliptin succinate
日文名称:トレラグリプチンコハク酸塩 原研厂家:Takeda
化学名称: 分子式:C
18H
20FN
5O
2.C
4H
6O
4 分子量:475.47
CAS号:1029877-94-8 化学结构式: 2、剂 型:原料药、片剂
3、注册分类:拟定化药3.1
4、
规 格: 5、适 应 症:ZL2型糖尿病
6、用法用量:口服,一周一次
7、是否医保:否
8、零售价: 二、国内外上市申报情况 国外上市情况 2014年3月7日,武田向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了糖尿病新药trelagliptin succinate(琥珀酸曲格列汀,开发代码:
SYR-472)的新药申请(NDA)
By May 2014,however, development in theUS and the EU had been discontinued after consideration of the costs required to gain approval
2014年5月,考虑到成本需要,在欧州和美国停止研发。
国内上市情况:无 国内注册申报情况 无 行政保护:无
新药监测期:无
专利保护: 1、化合物专利WO-
2005095381,ZG同族专利:
CN102140090 CN102127057,二肽基肽酶YZ剂,申请日:2004.12.15,驳回
CN102134231,CN102134230,CN102134229,CN102079743,CN102079743,二肽基肽酶YZ剂,申请日:2004.12.15,未授权
2、用途专利:WO-2007033350,ZG同族专利:CN101374523,用于ZL糖尿病的二肽基肽酶YZ剂,申请日:2006.09.13,已授权
3、WO-2007035629,ZG同族专利:CN102675221,用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体,申请日:2006.09.15,未授权。CN101360723,制备嘧啶二酮衍生物的方法,申请日:2006.09.15,驳回
4、WO2008114807,ZG同族专利:CN103142600,二肽基肽酶YZ剂的每周给药,申请日:2008.03.12,未授权。
四、产品特点 进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素:GLP-1由主要位于远端肠的L细胞分泌,GIP由近端肠道的 K细胞分泌。这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用,包括葡萄糖依赖模式地刺激β细胞分泌胰岛素的反应,减少α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高,增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取;增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生。肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 (DPP-4 )迅速灭活。2型
糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低,因此GLP-1水平减低,GIP效应降低。通过YZDPP-4可有效防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平,这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力。西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度,从而增加和延长了这些激素的作用,降低空腹和餐后血糖。
肠促胰岛素的作用:A、根据血糖波动刺激胰岛素分泌达到降糖;B、减少胰高血糖的分泌,增加胰岛素水平降糖,减少肝糖原的产生。
Trelagliptin(曲格列汀)是高度选择性的
长效(DPP-4)YZ剂,通过选择性、持续性YZDPP-4,YZDDP-4的生物效应,提高了肠促胰岛素在血液中浓度和降糖的作用,从而控制血糖水平。DPP-4是一种酶,能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活,而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。Trelagliptin能够在7天内持续YZDPP-4活性,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌,从而控制血糖水平。
目前有研究表明DPP-4YZ剂对心脏有保护作用。而且没有低血糖的风险,不良反应少
五、临床LX 在2型糖尿病患者中,改善用药依从性对在长期ZL期间维持良好的血糖控制,从而预防并发症的发生和加重至关重要。SYR–472是一种新型ZL2型糖尿病的口服的每周一次DPP–4YZ剂,在临床医生设法通过减少用药次数改善用药依从性时可以作为一种ZL选择。为了评估SYR–472在2型糖尿病中的有效性和安全性,来自日本东京大学医学院
Nobuya Inagaki教授及其团队进行了一项研究,该研究发现2型糖尿病患者每周一次SYR–472ZL引起血糖控制在临床和统计学上显著改善。该研究结果在线发表在2013年11月01日的《The Lancet Diabetes & Endocrinology》杂志上。
该研究是一项2期、多ZX、随机、双盲、平行、安慰剂对照、剂量范围研究,入选控制欠佳的日本2型糖尿病患者,不论是否进行饮食和运动ZL。受试者被随机分配(分配比率 1:1:1:1:1:1)到接受安慰剂或5种不同剂量的SYR–472(12.5mg,25mg,50mg,100mg或200mg)。用随机排列表完成随机化分组。所有研究员和受试者对ZL方案一无所知。ZL药物每周口服一次,ZL12周。主要LX变量为从基线到ZL结束期间HbA1c浓度的变化。这项研究已在日本药物情报ZX(JAPIC)登记,临床试验信息:Japic CTI–090899。
该研究发现,322例患者被随机分配到接受安慰剂(55例患者)或12.5mg SYR–472(54例患者)、25mg SYR–472(52例患者)、50mg SYR–472(51例患者)、100mg SYR–472(55例患者)、100mg SYR–472(55例患者)ZL。从基线到研究结束,安慰剂组HbA1c浓度的Z小二乘法均值差为0.35%,12.5mg SYR–472组为–0.37%,25mg SYR–472组为–0.32%,50mg SYR–472组为–0.42%,100mg SYR–472组为–0.54%,200mg SYR–472组为–0.55%。总之,HbA1c浓度下降呈剂量依赖形式,而且,所有SYR–472剂量组HbA1c浓度下降显著高于安慰剂组。各个SYR–472组ZL引发不良事件发生率与安慰剂组相似。所有ZL组中Z常见不良事件为鼻咽炎。研究期间,任何ZL组都没有低血糖发作。
该研究发现,2型糖尿病患者每周一次SYR–472ZL引起血糖控制在临床和统计学上显著改善。SYR–472耐受性良好,可能成为2型糖尿病患者一种新的ZL选择。
研究背景:
用药依从性差是临床实践中常见的稳态,特别是在慢性无症状性疾病,例如2型糖尿病、脂质异常和高血压病。在2型糖尿病患者中,改善用药依从性对在长期ZL期间维持良好的血糖控制,从而预防2型糖尿病的加重,以及其并发症的发生和进展至关重要。
改善用药依从性的一个选择是减少用药次数,SYR-472是一种高度选择性的长效DPP-4YZ剂,由武田加利福尼亚公司开发。被期望在使用每周一次给YF案能有效改善血糖控制。
DPP-4可以快速代谢肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),是由胃肠道产生并分泌到血液中。这些激素在葡萄糖代谢中有重要作用:根据血糖浓度,GLP-1通过加强葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌,YZ葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌,并延缓胃排空,从而改善葡萄糖稳态。
在之前一期临床研究中,SYR-472可以在7天内持续YZDPP-4活性,提示SYR-472可能具有作为2型糖尿病患者每周一次给药ZL的潜能。
除去安慰剂,对比制剂有Sitagliptin,100mg,片剂,每日一次,阿格列汀25mg,口服,每日一次,实验结果未公开
六、立项依据 流行病学分析 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的代谢紊乱综合征,长期高血糖会对许多器宫有损害,致使功能障碍,并产生严重的并发症,如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等。而糖尿病患者中以2型糖尿病居多,达90%以上。糖尿病的发展速度堪比传染病,已成为非传染病类Z具流行性的疾病,国际糖尿病联盟发布的数据显示,糖尿病的患病率为6.6%,2011年患病人数达3.66亿,较2010年的2.85亿增加近30%,每年有460万人死于糖尿病,用于糖尿病的YL费用达5000亿美金,我国的糖尿病的患病率则高达9.7%,前期糖尿病的患病率为15.5%,尤其是近年糖尿病患者呈年轻化趋势,目标人群广。
2013年11月,国际糖尿病联合会曾发布了一份《糖尿病地图》,显示2013年约有3.82亿成人糖尿病患者,把国际糖尿病合会估计,现在约8.3%的成年人患有糖尿病。预计到2030年总数会上升至5.52亿,到2035年,该病患者人数预计会上升至5.92亿。
2013年,糖尿病导致约510万人死亡,平均每6秒钟就有1人死于糖尿病。
市场分析 糖尿病是现今危害严重的公共卫生问题之一,国际糖尿病联盟糖尿病显示,2型糖尿病患者的数量日益增加,预计到2030年总数会上升至5.52亿。到2035年,该病患者人数预计会上升至5.92亿。糖尿病ZL药物现在主要磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、α萄萄糖苷酶YZ剂(拜糖平)、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂(罗格列酮、吡格列酮)和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)YZ剂和一代降糖药SGLT2YZ剂等
鉴于2型糖尿病复杂的发病机制,单药往往很难达到持续降糖的作用。随着病程进展,往往需要多药联合,尤其是机制互补的药物联合。与西方人群不同的是,ZG血糖代谢异常人群β细胞功能障碍可能更为突显。因此,在病程早期纳入保护β细胞功能的药物进行联合ZL,可能更容易获得持久的血糖控制。近年来,通过促进胰岛分泌而发挥降糖作用的创新口服降糖药物DPP-4(二肽基肽酶)YZ剂,因其降糖、保护胰岛功能、可能延缓疾病进程、安全性良好等ZL优势而备受关注, 从现有研究结果来看,这类新药在亚洲人群中的LX可能比在西方人更强、更有优势。《2013版ZG2型糖尿病FZ指南(征求意见稿)》,对药物ZL路径做了修改, DPP-4YZ剂正式跻身为二线ZL药物,甚至在某些推荐的ZL流程中可以考虑作为与二甲双胍并驾齐驱的一线ZL药物。
纵观近年来的糖尿病领域,无论是新药批准上市,还是正在研发的项目,DPP-4YZ剂都是Z受关注的分支领域之一。
同类竞争品种分析 目前已获得美国食品药品管理局(FDA)批准的DPP-4YZ剂有西格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿格列汀。另外,维格列汀也已在欧洲上市。阿格列汀的加入,让DPP-4YZ剂的市场竞争更加激烈。
2013年,经过数年来的反复审查及驳回,武田的DPP-4YZ剂Nesina(Alogliptin Benzoate,苯磺酸阿格列汀)获准在美上市,同时,FDA还批准了含有Nesina的两款FF制剂:Kazano(苯甲酸阿格列汀/盐酸二甲双胍)和Oseni(苯甲酸阿格列汀/盐酸吡格列酮)。这三种版本的阿格列汀的适应证均为结合饮食与运动干预ZL2型糖尿病。
1、磷酸西格列汀(Sitagliptin) 磷酸西格列汀片, (商品名: Januvia,/捷诺维),是获FDA批准的DPP-4YZ剂类药物,于2006年由默沙东公司成功开发并在美国上市, 每日一次, 七年来已成为上市后销售额增长Z快的新药之一,也是历史上年销售额突破10亿美元Z快的新药。西格列汀可以单药ZL或配合饮食控制和运动,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。2007年4月和2012年2月,FDA又批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片以及缓释片。2009年11月,原国家食品药品监督管理局正式批准磷酸西格列汀片在ZG上市。该药是国内市场上个用于ZL2型糖尿病的DPP-4YZ剂类药物。2012年,CFDA批准了盐酸二甲双胍/磷酸西格列汀片上市,而辛伐他汀/磷酸西格列汀片目前也处于进口审评中。
2、维格列汀(vildagliptin) 维格列汀片,商品名:佳维乐/Galvus,,由诺华公司开发,于2007年获得了欧盟的批准,每日服用两次。值得一提的是,佳维乐是同类药物中WY能与其他降糖药物广泛联合使用的药物。在医生迫切需要全新药物与现有药物联合使用之际,佳维乐作为全新的DPP-4YZ剂应时而生。欧盟批准佳维乐与Z常用的口服降糖药——二甲双胍、噻唑烷二酮(TZD)或磺脲(SU)联合使用。不过,佳维乐一直未获得FDA的批准。2008年时,佳维乐因可升高肝酶而被延迟在欧洲上市,而FDA因不确定该药对肾损伤患者的有效性和安全性,曾两次要求研究者提供更多信息。2011年8月,CFDA正式批准维格列汀在ZG上市。该药的FF制剂二甲双胍维格列汀片也正在申报进口中。
3、沙格列汀(Saxagliptin) 沙格列汀片,商品名:安立泽:Onglyza,由百时美施贵宝公司开发,于2010年3月获得FDA批准用于ZL成人2型糖尿病。沙格列汀每日用药一次,可单用,也可与二甲双胍或一种磺酰脲类药物或一种噻唑烷二酮类药物联合使用,以获得更大的血糖水平降低效果。2011年5月,沙格列汀获得原国家食品药品监管局批准,用于ZL2型糖尿病,具有单药ZL和在二甲双胍控制不佳的情况下联合二甲双胍ZL的双适应证。而沙格列汀二甲双胍缓释片也正在进口申请中。
4、利格列汀(Linagliptin) 利格列汀片, 商品名: 欧唐宁/Tradjenta,由勃林格殷格翰和礼来合作开发,于2011年5月获得FDA批准,用于2型糖尿病成年患者的ZL,该药是一种配合饮食控制和锻炼以降低血糖水平的CF药。FDA批准利格列汀片作为单药或联合其他常用的2型糖尿病CF药物(例如二甲双胍、磺脲类药物和吡格列酮)使用。利格列汀片是此类药物中被批准以单一剂量(每天一次5mg)给药的药物。2013年,利格列汀片获得国家食品药品监督管理总局批准在ZG上市,而利格列汀/盐酸二甲双胍片和Empagliflozin/利格列汀片也正在进口注册申报中。目前国内有两家在申报利格列汀,分别是石药欧意和科伦药业。
5、阿格列汀(Alogliptin) 苯甲酸阿格列汀片(商品名尼欣那/Nesina),由日本武田开发,用于ZL2型糖尿病,本品是一种二肽基肽酶-4YZ剂(DPP-4i),旨在延缓肠促胰岛素激素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)与GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽)的失活。本品于2010年4月获得日本卫生劳动福利部批准上市,目前以商品名Nesina销售于2013年在美国和ZG上市,是目前我国已批准的第5个DPP-4YZ剂,规格为6.25mg、12.5mg、25mg,用法用量为每日一次,每次25mg,在ZG由武田和赛诺菲联合销售。阿格列汀国内有十几家申报。
2014年阿格列汀样本医院销售金额
目前,已有多种DPP-4YZ剂药物在ZG上市,包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。根据《2013 CDS肠促胰素共识》的数据,在药代动力学方面,西格列汀的半衰期长,为12.4h。在代谢方面,西格列汀无显著代谢效应,只有16%被代谢,其他经肾脏原型清除。而维格列汀和沙格列汀均要经肝脏代谢。这些差异导致了不同DPP-4YZ剂直接的显著差异:西格列汀和沙格列汀每日1次服用,维格列汀每日2次使用;西格列汀可用于清、中度肝功能不全患者或轻度(普遍适用)、中度(1/2剂量)、重度肾功能不全或终末期肾病(1/4剂量)患者。
DPP-4YZ剂的开发,不仅受到跨国制药企业的关注,同样也为国内药企提供了在同一平台竞争的机会。不过与目前已上市的DPP-4YZ剂每日1次或2次用药相比,跨国制药企业正在研发的同类药物追逐的目标是超长效制剂,可以每周用药1次。
2013年医院糖尿病用药TOP 10
(2013年销售额,以零售价计算,单位:亿元)
序号 | 名称 | 销售金额 |
1 | 阿卡波糖 | 45.29 |
2 | 精蛋白重组人胰岛素(预混) | 29.27 |
3 | 精蛋白锌重组人胰岛素混合 | 21.62 |
4 | 瑞格列奈 | 19.83 |
5 | 二甲双胍 | 18.50 |
6 | 门冬胰岛素30 | 17.47 |
7 | 甘精胰岛素 | 13.49 |
8 | 格列齐特 | 11.94 |
9 | 格列美脲 | 11.94 |
10 | 吡格列酮 | 8.82 |
七、技术分析 产品和技术开发论述 原辅料分析: 质量标准: