奥拉帕尼项目介绍 1 、项目名称：奥拉帕尼原料药及胶囊
英文名称： Olaparib 商品名称：Lynparza®
原研厂家：AstraZeneca
化学名称：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪
分子式：C24H23FN4O3
分子量：434.46
CAS 号：763113-22-0
化学结构式： 2 、剂 型：胶囊
3 、注册分类：化药3.1 4、
规 格： 50mg 5、适 应 症：用于乳腺癌易感基因（BRCA）突变、对铂类药物敏感的复发性严重卵巢癌患者的维持ZL
6 、用法用量：从文献了解到，每次100mg，每日2次，有效率为22%；当剂量增加到每次400 mg，每日2次时，有效率达41%，且既往ZL对LX无明显影响。
7 、是否医保：否
8 、零售价： 二、国内外上市申报情况（截至2014年4月） 国外上市情况 Lynparza（olaparib）是一种SC口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）YZ剂，利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。2014年12月19日，由FDA批准用于既往经至少3次化疗ZL失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的ZL。2014年12月18日，欧盟委员会（EC）批准Lynparza作为一种单药疗法，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持ZL，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARPYZ剂。
正在开展临床试验的有结肠癌（2期）、非小细胞肺癌（2期）、卵巢癌（3期）、转移性胃癌（3期）、食道癌（1期）、癌（1期）、前列腺癌（1期）
国内上市情况：无
国内注册申报情况：无
| 原料API |
| | 受理号 | 厂家 | 注册分类 | 审评结论 | 状态开始时间 |
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| 制 剂 |
| | 受理号 | 厂家 | 注册分类 | 审评结论 | 状态开始时间 |
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行政保护：无
新药监测期：无
专利保护： 奥拉帕尼：化合物EP1633724，等同ZG专利CN20040012878.1，申请日2004.3.12，2024年3月到期，优先权日2003.3月。
四、产品特点 Olaparib是新型聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）YZ剂，在临床前模型中已被证明，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。这种作用模式，赋予olaparibZL具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。
五、临床LX 由Andrew Tutt (英国伦敦国王学院医学院突破乳腺癌研究所)领导的国际研究小组开展了两项概念验证试验，以评价奥拉帕尼ZL携带有BRCA1或BRCA2突变的晚期卵巢癌或乳腺癌患者的LX和安全性。在项多ZX、2期试验中，研究小组纳入了2个经证实携带有BRCA1或BRCA2突变且被确诊为可测量的复发性卵巢癌成年患者的连续队列。在第二项多ZX、2期试验中，经证实携带有BRCA1或BRCA2突变且被确诊为复发性晚期乳腺癌的成年患者也被分成了2个连续队列。这两项试验的个队列均接受耐受剂量的奥拉帕尼连续口服，即400 mg，每日2次；第二个队列则接受奥拉帕尼100 mg，每日2次，连续口服。这两项试验的主要LX终点均为客观应答率(ORR)，均由阿斯利康公司资助。
这两项试验的结果都表明，大剂量奥拉帕尼队列的ZL应答率高于小剂量队列。在项卵巢癌试验中，患者之前已经接受过中位数为3种的化疗方案。在由33例患者组成的接受奥拉帕尼400 mg，每日2次的队列中，ORR为33%；在由24例患者组成的接受奥拉帕尼100 mg，每日2次的队列中，ORR仅为13%。在第二项乳腺癌试验中，患者之前也已接受过中位数为3种的化疗方案。在由27例患者组成的接受奥拉帕尼400 mg，每日2次的队列中，ORR为41%；在由27例患者组成的接受奥拉帕尼100 mg，每日2次的队列中，ORR仅为22%。在这两项试验中，奥拉帕尼普遍耐受良好，大部分不良事件的分级都很轻。作者指出，这两项2期试验的结果都为概念验证提供了正面支持，证实了奥拉帕尼基因靶向ZL用于BRCA突变的晚期卵巢癌或乳腺癌患者的LX和耐受性。
在项卵巢癌试验的报告中，作者M William Audeh (美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-SinaiYLZXSamuel Oschin癌症研究所)及其同事解释道：“这项2期试验的结果表明，对于患有复发性卵巢癌且之前已经接受过多种ZL方案的BRCA1或BRCA2突变携带者，口服PARPYZ剂奥拉帕尼400 mg，每日2次，作为单药ZL可发挥抗肿瘤活性。奥拉帕尼100 mg，每日2次的剂量方案对于该患者人群也能发挥临床活性，但其LX不及400 mg，每日2次的剂量方案。不过，该试验的患者分组并不是随机的，而且较之400 mg队列，奥拉帕尼100 mg队列的预后特征更差。”
作者总结道，以上发现支持了试验假设，即BRCA突变肿瘤对奥拉帕尼诱导的合成杀灭作用易感。作者指出：“这些数据还支持将BRCA1或BRCA2突变确定为预测PARPYZZL应答情况的生物标志物之一。”作者写道，发现BRCA1和BRCA2参与的修复途径中的其他缺陷“同样可以预测大范围的经遗传学定义的恶性疾病对PARPYZZL的应答情况。”
在第二项乳腺癌试验的报告中，作者Tutt及其同事写道：“这项2期试验的结果表明，口服PARPYZ剂奥拉帕尼400 mg，每日2次，即便是用于携带有BRCA1或BRCA2突变且对常规化疗耐药的晚期乳腺癌患者也能发挥抗肿瘤活性。”作者解释道，以上发现验证了这样一个概念：以与BRCA1或BRCA2相关的DNA修复途径为靶向来开展乳腺癌患者的ZL。
作者总结道：“试验结果表明，对癌症易感基因功能的认识可以成功地从实验室转化到在这一罕见的遗传性乳腺癌患者人群中检验相应的临床ZL假设。”作者指出，该试验的结果支持进一步对这种ZL途径进行研究，将DNA修复靶点受到YZ(如奥拉帕尼)与特殊的DNA修复功能的固有缺陷(如因BRCA突变导致的缺陷)相结合。研究小组解释道：“对于同源重组修复途径可能已经失活的更大范围的散发性乳腺癌和卵巢癌患者人群，这种ZL途径是否同样有效，尚需开展进一步的试验以证实。”
六、立项依据 疾病流行病学分析 癌症发病率维持高位 癌症是一种古老的疾病，早在几千年前希波克拉底的著作中就有关于肿瘤的记载和ZL方法，而在ZG商周时期也有关于肿瘤的记载，传统医学自诞生起就开始与肿瘤展开了斗争，但收效甚微。19世纪建立了肿瘤研究框架，20 世纪以来，随着自然科学的发展，基础理论的研究与新技术的应用，肿瘤学研究和ZL有了长足的进步。但工业化带来的环境污染，生活方式的改变等导致癌症发病率居高不下。
WHO公布的14个国家肿瘤发病率与死亡率在1975至2010年间的变化趋势显示：在上世纪七八十年代肿瘤发病率较低，之后一路上行，美国等国家在90 年代达到高峰，之后略有下降，但发病率仍就维持在高位300/10 万以上。
20 世纪以来，现代医学技术在癌症ZL方面取得了较大进步，癌症死亡率持续下降，但由于发病率居于高位，癌症仍是一个主要死亡原因，在2008 年新增人数约为1,270万，其中肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌位列前四位，分别新增161、138、124、90 万人，共造成760 万人死亡，其中肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌位列前四位，分别为138、74、70、61万人。癌症死亡人数约占所有死亡人数的13%，已超越心血管疾病成为死亡人数Z多的疾病。
环境污染、老龄化推高ZG癌症发病率 除了基因遗传之外，环境污染、生活压力大、不良饮食习惯等生活细节，成为癌症发病的重要诱因。从“癌症县”到“癌症村”，ZG肿瘤发病的历史与地理坐标背后，是社会发展与生活方式数十年变迁带来的癌症高发态势。
全国肿瘤登记ZX发布的《2012 年ZG肿瘤登记年报》显示： 2009 年ZG肿瘤发病为285.91/10万。发病率无论男女，城市均高于农村。数据显示，全国每年新发肿瘤病
例估计约为312 万例，平均每天8550人，全国每分钟有6 人被诊断为恶性肿瘤。我国居民中发病率前10 位的恶性肿瘤占所有肿瘤发病率的76.39%，居前三位的依次为肺癌、胃癌、结直肠癌，发病率分别为53.6%、36.2%、29.4%，在男性中发病率位于前三的恶性肿瘤为肺癌、胃癌和肝癌，在女性中则为乳腺癌、肺癌、结直肠癌。
据ZG老龄办预测，2001-2020 年ZG处于快速老龄化阶段，2020 年老龄化率将达到17.2%，而2050 年将达到30%以上。以日本为例：1970 年人口老龄化率为7.1%，1995年达到14.5%，进入老龄化社会，2008 年底则大幅上升至22.1%，预计到2055 年老龄化率将达到40.5%，每2.5 人中就有1 位老人。研究表明，平均年龄每增加1 岁，恶性肿瘤发病率上升约11.44/10 万，可以预见，随着ZG老龄化社会的到来，癌症发病率还将维持在高位。根据卫生部颁布的历年《卫生统计年鉴》提供的信息，2000 年开始肿瘤已成为城市居民死亡原因，而到2006 年时，农村居民前五位疾病死亡率及死亡原因构成中，恶性肿瘤成为头号杀手。2010 年，城市居民肿瘤粗死亡率为162.87/10 万，农村居民粗死亡率为144.11%。
根据卫生部统计年鉴数据：三次普查数据，主要癌症死亡率均有大幅度上升。由于环境污染、吸烟等因素，肺癌死亡率从20 世纪70 年代的7.09/10 万上升到2005 年的30.83/10 万，由第3 位上升到第1 位；肝癌死亡率由12.54/10 万上升到26.26%；胃癌由19.54/10 万上升到24.71%。
在ZG某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛。以北京市为例，据《2012年ZG肿瘤登记年报》和《2010 年北京癌症地图》提供的数据显示，北京市在1998年至2010 年期间恶性肿瘤发病率增长近50%。北京市公共卫生信息ZX发布的数据表明2012年北京市居民前十位死因中恶性肿瘤处于首位，死亡率达160.97/10 万，占比26.76%；其中男性恶性肿瘤死亡率191.31/10 万，占比28.47%，处于男性死因首位；女性恶性肿瘤死亡率142.46/10万，占比24.58%，处于第二，仅此于心脏病。
乳腺癌是一种多因素疾病，它的发生不仅仅依赖遗传变异，也依赖于个人体质及环境因素。乳腺癌表现出多样性特点，一系列内在和外在因素都会促进该疾病的发生和发展。乳腺癌的病因学较为复杂，但其过度增殖性障碍主要表现为血管生成依赖。“血管生成开关”因此成为关键性的调控程序，促血管生成和抗血管生成因子因肿瘤及其内环境，如低氧环境、炎症环境及癌基因和原癌基因的突变等而达到动态平衡。
已知常见的促血管生成因子包括血管内皮生长因子(VEGF)，基底成纤维细胞因子(FGF-2)，表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，以及基质金属蛋白酶(MMPs)。内生性抗血管原性因子包括血小板凝血酶敏感蛋白(TSP-1)，血管抑素，肿瘤抑素及内皮抑素等。
乳腺癌的进展取决于诊断时的分期。每年全世界都有超过100万例妇女诊断为乳腺癌，其中大约40万名可获得生存机会。2013年的乳腺癌数据显示乳腺癌在美国有如下特征：有232400例新诊浸润性乳腺癌，64640例原位癌（非浸润性），以及将近39620例死亡。健康成人的血管系统处于相对静止之中，其表皮细胞每10年分裂一次。
市场分析 从肿瘤发病率和死亡率分析，未来十年抗肿瘤药物的市场空间依然很大。主要是基于以下两点考虑：1.发病率总体呈现上升趋势，造成肿瘤诊断药物和ZL药物的需求旺盛；2.癌症死亡率虽然逐年降低，但是肿瘤ZL具有特殊性，患者需要全程接受科学正规ZL以延缓肿瘤进展或防止肿瘤复发，因此死亡率降低意味着患者长期ZL的概率增加，导致对ZL药物的需求增加。
据IMS数据统计，抗肿瘤药自从2007年超越降血脂药后，一直是医药市场的领头羊，2012 年的销售额超过了700 亿美元。尽管有一些重磅药品面临专利悬崖的困境，然而由于各大药企热衷于肿瘤药物研发，后续产品及时补充，使得抗肿瘤药物在疾病ZL领域将继续占据优势。
根据南方所数据：在ZG医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，尤其是2003年-2005 年间，复合增长率达到了24.53%。2006年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，抗肿瘤药物市场规模增幅趋缓，仅增长了11.10%。2007-2010年销售规模继续快速增长，2011年达到了587.4亿元，同比增长了17.13%。
作为新兴工业国家，ZG还处于快速老龄化社会阶段，癌症发病率和死亡率还在走高。同时，大病医保在国内逐步推进，抗肿瘤药物首次进入ZG基本药物，在各地区增补进地方医保的靶向药物逐渐增多，在这些有利因素的推动下，预计ZG抗肿瘤药物市场未来仍保持快速增长。
2012年，国内样本医院靶向药物规模25.9亿元，占抗肿瘤总体市场约20%，与市场的60%相比，还有较大市场潜力。
癌症的ZL始终是当今世界一大难题。到目前为止，大部分抗肿瘤药物都是通过损伤DNA途径来达到杀灭肿瘤细胞的，但由于肿瘤细胞能够激活自身的DNA的损伤修复机制进行修复，进而在药物ZL和放疗过程中会产生抗性，通过进一步研究发现肿瘤细胞中DNA修复酶有过度表达的现象。因此阻断DNA修复通路是肿瘤ZL的一个重要的新途径。
2013年，抗肿瘤药物（不含辅助抗肿瘤药及免疫调节药）在医院终端销售规模达440.87亿元，仅次于抗生素与调节水、盐、电解质平衡用药，位列各品类的第三位。抗肿瘤药物的TOP 10中，其中4个为产品，分别是长白山制药的康艾、益佰制药的艾迪，以及罗氏的卡倍他滨（希罗达）与利妥昔单抗（美罗华）。前两者是中药注射液，也是进入TOP 10的仅有中成药。
2013 年医院抗肿瘤药物排行榜 TOP 10 （ 2013 年规模按零售价计算）单位：亿元 本榜单统计范围为公立医院（含医院）、乡镇卫生院、社区卫生服务ZX，不含民营医院、诊所和村卫生室。
七、 SWOT 分析 1 、 Strengths （优势） （1）PARPYZ剂，新型的作用机制和靶点，临床实验表明LX明显。
（2）已经在EMA提交上市申请，预计2014年第三季度批准。
（3）广谱抗肿瘤药，ZL胃癌、非小细胞肺癌等临床试验进行中。
2 、 weakness （弱势） （1）美国三期临床实验中，未上市，有面临不批准的风险
（2）研发难度大，没有质量标准，没有可供研究的对照品，起始原料价格昂贵，导致研发成本高，周期长
（3）国外相关申报资料没有公开，没有参考依据。
3 、 opportunity （机会） （1）癌症发病率不断上升，市场容量不断增大
（2）早，市场附加值越大，有可能抢到前三家
4 、 threat （威胁） （1）国内其他厂家及研发公司抢先申报，占领先机
（2）其他传统的抗肿瘤药地位稳固，近几年内难以撼动。
（3）注册周期长，工作量大，注册法规越来越严格，审评通过率低
八、技术分析 产品和技术开发论述 原辅料分析：原料药自研，和制剂一起申报
质量标准：自拟
沪公网安备 31011502008050号
