奥贝胆酸项目介绍 1、项目名称:奥贝胆酸原料药及片剂
英文名称:obeticholic acid 商品名称: 原研厂家:Intercept Pharmaceuticals 化学名称:(3α,5β,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-cholan-24-oic acid
分子式:C26H44O4
分子量:420.6
CAS号:459789-99-2
化学结构式: 2、剂 型:片剂
3、注册分类:化药3.1
4、
规 格:5mg、10mg、
25mg 5、适 应 症:ZL非酒精性脂肪肝,
原发性胆汁性肝硬化(PBC),原发性硬化性胆管炎
6、用法用量: 7、是否医保:否
8、零售价: 二、国内外上市申报情况(截至2014年6月) 国外上市情况 2014年5月28日,FDA授予了快速通道资格。
2015年1月29日,FDA授予Obeticholic acid突破性ZL资格,用于ZL与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)来源:http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=893699
2015年2月19日 ,Intercept宣布向FDA提交了
Obeticholic acidZL原发性胆汁性肝硬化的NDA申请 ,预计2015年7月批准。来源:http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=897345
2014年3月16日,EMA授予Intercept Italia S.R.L的obeticholic acid为孤儿药地位,用于ZL原发性硬化性胆管炎。预计2016年在欧洲批准上市。
2014年3月,日本住友制药计划向日本厚生劳省申报,用于ZL非酒精性脂肪肝(NASH),预计2018年上市
国内上市情况:无
国内注册申报情况:无
原料API |
| 受理号 | 厂家 | 注册分类 | 审评结论 | 状态开始时间 |
| | | | | |
| | | | | |
制 剂 |
| 受理号 | 厂家 | 注册分类 | 审评结论 | 状态开始时间 |
| | | | | |
行政保护:无
新药监测期:无
专利保护: 1、化合物专利WO2002072598 A1,无等同ZG专利。WO2005082925,无等同ZG专利
2、用途专利:US20130345188,
WO2013192097A1, WO2002072598 A1,WO03080803,WO2005089316无等同ZG专利。WO200604439,WO2006044391,无等同ZG专利
3、晶型专利:WO2013192097 申请日2013.6.17,暂无等同ZG专利,
要求保护C晶型
Obeticholic Acid(OCA),又名6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747,是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体
五、临床LX OCA是近十年才研发出来用于ZL胆汁淤积性肝病的药物,为法尼酯衍生物X受体的天然配体,可促进胆汁分泌,并具有抗纤维化的作用。美国弗吉尼亚医学ZX在11月美国旧金山召开的第62届美国肝病研究学会(AASLD)年会上公布了他们的研究结果:研究显示OCA单药ZLPBC确实有效。
OCA对FXR的兴奋作用是CDCA的100倍。在亚临床研究中显示,OCA可促进胆汁分泌,并具有抗纤维化的作用。据一项有关
原发性胆汁性肝硬化(PBC)的研究显示,服用熊去氧胆酸并加用OCA 10~50 mg,能显著降低碱性磷酸酶(AP)、谷氨酰转肽酶(GGT)和谷丙转氨酶(ALT)水平。
这是一项随机双盲的国际研究,采用安慰剂对照、平行对照、剂量反应的研究方法,评估OCA对AP和肝脏其他酶学水平的影响,观察碱性磷酸酶高水平(≥正常上限1.5~10倍)的PBC患者用药安全性,这些患者至少3个月内未应用熊去氧胆酸(UDCA)。59名患者接受安慰剂ZL、OCA 10 mg或50 mg每天一次,ZL12周。54%患者PBC诊断明确,46%患者疑似PBC,平均年龄55±1岁,女性占85%,高加索人种占95%。主要ZL前数值(均值±标准差):AP,433±31(女性正常上限:117)U/L;GGT,527±48(女性正常上限:50)U/L; ALT,81±6(正常上限:67)U/L;AST,68±4(正常上限:50)U/L。
10 mgZL组显示,AP从ZL前3.9倍的正常值降到ZL后的1.9倍正常值。瘙痒是Z常见的不良反应(AE):安慰剂组30%、10mg组70%、50mg组94%;其严重性及停药率随剂量增加而ZG(安慰剂组0%、10 mg组15%、50 mg组38%)。其他AE在OCAZL组出现频率较低。安慰剂组有1名患者出现严重AE。
在2011年美国肝病研究学会年会公布的1项由8个国家33个研究ZX进行的随机双盲安慰剂对照的国际研究中,共纳入165例患者,65%的患者确诊为PBC,35%为疑似诊断,ALP水平为(1.5~10.0)×ULN,在应用UDCA基础上,将患者随机分入OCA 10、25、50 mg或安慰剂组,ZL12周后,患者ALP水平在10 mg组(38例)、25 mg组(47例)及50 mg组分别平均下降了23.7%、24.0%、21.0%,各组ALP下降水平均显著高于安慰剂组。尽管UDCA是被批准的PBCZL的惟一药物,但因患者的个体差异也会出现LX欠佳,OCA的诞生,可能为PBC的ZL开启一扇新的大门
2014年 4月12日,Intercept Pharmaceuticals公布奥贝胆酸(obeticholic acid)ZL原发性胆汁性肝硬化的POISE试验(III期)结果,ZL组血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶分别降低33-39%、50-64%、36-42%、22-24%,安慰剂组、ZL组达到主要临床终点的患者比例分别为10%、46-47%。
六、立项依据 疾病流行病学分析 1
、非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。其病理学改变与酒精性肝病相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括:非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎,单纯性脂肪性肝为非进展型,而NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。
近年来,NAFLD逐渐替代病毒性肝炎成为欧美发达国家的Z主要肝病。据预测,NAFLD发病10年内即可能成为终末期肝病和肝移植的首要病因。它不仅增加肝病相关死亡率,更重要的是作为代谢综合征的组分,显著增加动脉粥样硬化、心血管病病死率以及2型糖尿病发病率。
流行病学:总体患病率呈上升趋势 在欧美国家,普通成人非酒精性脂肪性肝病的患病率为20~33%,其中非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化分别占10~20%和2~3%。肥胖症患者非酒精性单纯性脂肪肝患病率为60~90%,非酒精性脂肪性肝炎为20~25%,肝硬化为2~8%。2型糖尿病和高脂血症患者非酒精性脂肪性肝病的患病率分别为28~55%和27~92%。近20年来亚洲国家非酒精性脂肪性肝病增长迅速,ZG的上海、广州和香港等发达地区成人非酒精性脂肪性肝病的患病率为15% 左右。其危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式、胰岛素抵抗、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)。大部分发生于40~60岁人群,但近年来呈低龄化发病趋势。男女发病率相差不大。
2
、原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 是一种病因不明的慢性进行性肝脏疾病,它以肝脏内进行性小胆管毁损伴门静脉炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特点,进展为肝硬化和肝衰竭。
PBC的病因尚不明确,可能是遗传易感性和环境因素共同作用的结果。PBC在人群中患病率约为35/100,000,男女患病比例为1:10,高发年龄为40-60岁。PBC在欧洲国家和美国的发病率相似,均高于非洲和亚洲国家。近年来,PBC的发病率呈上升趋势,可能与不明致病因子暴露增加及血清诊断技术提高有关。
目前ZL方法是熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA),推荐剂量为13-15mg/kg/d。对于终末期PBCWY有效的ZL方法是肝移植。
3、原发性硬化性胆管炎 (EMA已批准) 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 是一种罕见的、病因不明的,以肝内和(或)肝外胆管炎症、纤维化和管腔狭窄为特征的慢性胆汁淤积性肝病。其病变特点为缓慢进行性发展的肝纤维化和胆管壁增生及纤维性缩窄,导致胆汁性肝硬化、门静脉高压症和肝功能衰竭,而且癌变率较高(7%~13%),远期预后不良。
PSC于1924年由法国学者Delbet提出。PSC的流行病学研究较少,主要来自北欧和北美。全世界不同地区的发病率明显不同,其研究方法也有较大的局限性。在北欧、加拿大和美国明尼苏达州PSC年发病率在0.9/10万~1. 3/10万之间,患病率在8.5/10万~13.6/10万之间,而在南欧、亚洲及美国阿拉斯加发病率和患病率明显降低[1-4]。
PSC患者中男性占55%~71%,诊断的平均年龄为40岁左右。有60%~80%的患者伴发炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD);相反仅有3%~4%的IBD病人伴发PSC。PSC患者多伴发溃疡性结肠炎,伴发克隆氏病的PSC患者仅占1%~4%。然而,日本和新加坡的PSC患者诊断时年龄比较大,而且伴发IBD的也很少见。我国尚缺乏PSC的流行病学资料,一些研究表明PSC伴发IBD的比率8%~40%,IBD伴发PSC的比率0%~5.12%。
市场分析 非酒精性脂肪性肝炎是一种慢性肝病,病因目前尚未明确,引起慢性炎症导致肝硬化。在美国,大约12%的成人患有该症,2.7%发展为肝硬化(患者数达600万)。非酒精性脂肪性肝炎是肝移植的主要适应症,超过慢性丙型肝炎、酒精性肝病。目前尚无FDA批准的药物ZL该症,ZG临床常用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、熊去氧胆酸、甘草酸(正大天晴品Pai产品)等护肝药物。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)目前ZL方法是熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA),推荐剂量为13-15mg/kg/d。对于终末期PBCWY有效的ZL方法是肝移植。
原发性硬化性胆管炎(PSC)目前尚无的ZL方法。ZL方法很多,包括药物ZL和肝移植。药物多推荐熊去氧胆酸,但效果欠佳。目前认为肝移植仍是治愈PSC的惟一选择。
保肝护肝药是近几年市场增长势头在肝病药医院市场中Z好的,而且保肝护肝药在医院市场所占比重也越来越大。另外从我国肝脏疾病的发病情况来看,随着国内各种预防措施的不断加强,病毒性肝炎的发病率将会有所放缓,而相应的由于现代社会人们生活的规律、暴饮暴食及酗酒等影响,脂肪肝、酒精肝的发病率正逐年攀升,而脂肪肝、酒精肝的ZL药物主要以保肝护肝药物为主。因此,总体而言,我国保肝护肝药市场前景是比较乐观的。
我国是肝病大国,近年年虽然乙型病毒性肝炎的发病率有所下降,但丙型病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损害等肝病发病率明显上升,已成为威胁人民健康的主要疾病之一,对各类肝病的ZL就成为一个日久弥新的话题。目前我国肝病药物品种众多,而且不断推陈出新,给了临床医生更多的选择,为患者康复提供了更多的帮助,但各类药物的合理选择和联合应用也成为待解决的问题。一般按功效可以把肝病用药大致分为直接抗病物、保肝护肝药物、免疫调节剂等几大类。
- 直接抗病物
对于乙型和丙型病毒性肝炎,抗病毒ZL是Z根本的ZL方法。目前用于慢性乙型肝炎ZL的抗病物核苷类似物又分为三类:L-核苷类(拉米夫定和恩曲他滨),脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)和开环磷酸核苷类似物(阿德福韦和替诺福韦)
- 保肝护肝药物
保肝护肝药是临床应用Z广泛的肝病药物,适应于各型肝炎及肝硬化。但是一般仅可起到辅助及间接作用。此类药物包括护肝降酶、护肝降黄及护肝改善蛋白代谢三种类型,它们分别适用于各型肝炎,肝硬化出现转氨酶、胆红素升高或白蛋白降低、蛋白化例倒置等情况。典型药物有多烯膦酯酰胆碱(易善复)、18-α甘草酸二铵等。
可起到辅助及间接作用。此类药物包括护肝降酶、护肝降黄及护肝改善蛋白代谢三种类型,它们分别适用于各型肝炎,肝硬化出现转氨酶、胆红素升高或白蛋白降低、蛋白化例倒置等情况。典型药物有多烯膦酯酰胆碱(易善复)、18-α甘草酸二铵等。
3、免疫调节剂
免疫刺激剂能增强人体免疫功能,其代表性的药物如细菌制剂、干扰素、锌剂等,由于它们对免疫有双向作用,故又称免疫调节剂,免疫调节剂可以提高机体细胞免疫功能和诱异内源性干扰素产生,促进乙肝病毒抗原指标转阴。
干扰素(INN)是在病毒性肝炎ZL领域的一种广谱抗病物,并不直接杀伤或YZ病毒,而主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而YZ乙肝病毒的复制,同时起到免疫调节作用,增强抗病毒能力。目前可供临床选用的干扰素种类很多,总体可分为普通干扰素和长效干扰素,普通干扰素是重组人干扰素,分为α-2a和α-2b,包括赛诺金、因特芬、安福隆等品种:长效干扰素的LX优于普通干扰素,而且使用更方便,所以成为很多患者的,包括派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a注射液)和佩乐能(聚乙二醇干扰素α-2b注射剂)
我国肝病发病率不断增长,肝病用药医院市场销售额不断增大,从2008年至2012年我国肝病用药医院市场规模逐年扩大,2012年肝病用药医院市场规模达到235.99亿元。
从2008年到2009年我国肝病用药医院市场增长情况来看,由于新产品、新规格、新剂型产品的不断推出,销售增长幅度较大,从2010年开始,其增长速度开始逐渐放缓,2012年增长率下降到12.36%,这些主要由于近几年乙肝疫苗接种率均显著增加,乙肝患病人群扩大速度放缓所致
2012年占据肝病用药市场份额、第二的是保肝护肝药和直接抗病物,其增长率近几年都保持在两位数以上,保持朗好的增长态势,保肝护肝药是近几年市场增长势头明显,而且保肝护肝药在医院市场所占比重也越来越大。从我国肝脏疾病的发病情况来看,随着国内各种预防措施的不断加强,病毒性肝炎的发病率将会有所放缓,而由于现代社会人们生活不规律、暴饮暴食及酗酒等影响,脂肪肝、酒精肝的发病率正逐年攀升,而脂肪肝、酒精肝的ZL药物主要以保肝护肝药物为主。免疫调节剂作为肝病ZL辅助用药,增长速度虽然没有前两类这么快,但是2012年也保持着12.89%的增长率。
2013年医院肝胆用药top10 序号 | 名称 | 总金额(亿元)217.73 |
1 | 还原型谷胱甘肽 | 27.68 |
2 | 异甘草酸镁 | 15.61 |
3 | 多烯磷脂酰胆碱 | 14.22 |
4 | 核糖核酸II | 13.77 |
5 | FF甘草酸苷(含盐酸半胱氨酸) | 12.50 |
6 | 门冬氨酸鸟氨酸 | 11.01 |
7 | FF甘草酸苷(含蛋氨酸) | 9.35 |
8 | 护肝宁 | 7.89 |
9 | 裸花紫珠 | 7.65 |
10 | 甘草酸二铵 | 6.36 |
(样本医院数据,不包括农村基层医院和民营医院)
obeticholic acid销售预测
七、SWOT分析 1、Strengths(优势) (1)本品十年才研发出来用于ZL胆汁淤积性肝病的药物,是熊去氧胆酸的替代品。
(2)临床LX显著,Intercept Pharmaceuticals因在美国提前终止三期临床实验,即将申报到FDA
(3)欧盟于2014年3月作为孤儿药已上市,ZL原发性硬化性胆管炎
2、weakness(弱势) (1)即将申报至FDA,不能确定是否能在FDA上市,
(2)原发性硬发性胆管炎发病率较低,市场容量较小
(3)没有质量标准及对照品,早期成本高,研发周期长,难度较大
3、opportunity(机会) (1)肝胆疾病发病率不断上升,市场容量不断扩容
(2)研发越早,市场附加值越大,有可能抢到前三家
(3)传统肝胆药物由于不良反应,给新型的肝胆用药带来机会
4、threat(威胁) (1)已上市的成熟品种占据着一定的市场份额,如熊去氧胆酸,取代其临床及市场地位,还需时日。
- 多家公司关注,有可能其他企业抢先申报,抢占市场先机
(3)周期长,工作量大,注册法规越来越严格,审评通过率低
八、技术分析 产品和技术开发论述 原辅料分析:原料药自制
质量标准:自拟