帕立骨化醇原料及软胶囊、注射液 新药转让 博迈康

【项目名称】帕立骨化醇原料及软胶囊、注射液
【注册分类】化药3.1+3.1+6类
注射液：
【英文名称】 Paricalcitol Injection
【商品名称】ZEMPLAR（胜普乐）
【剂型规格】1ml：5μg，2ml：10μg
胶囊剂：
【英文名称】 Paricalcitol Capsule
【商品名称】ZEMPLAR（胜普乐）
【剂型规格】1μg， 2μg，4μg
【有效成分】
本品主要成帕立骨化醇(Paricalcitol)。
化学名称：19-去甲-1α, 25 –二羟维生素D2
分子式：C₂₇H₄₄O₃
分子量：416.64
CAS号：131918-61-1
【药理药效】
本药为19-去甲-1，25-二羟基维生素D2，是骨化三醇的类似物，属维生素D类抗甲状旁腺药，供静脉或口服用。本药通过选择性激活维生素D的反应途径，YZ甲状旁腺素(PTH)的合成和释放，从而降低PTH水平。其YZ血PTH的LX与均等剂量的骨化三醇同样有效。在安慰剂对照的研究中，本药诱导高钙血症和高磷血症的倾向降低。
健康受试者静脉弹丸式注射单剂0.04μg/kg、0.08μg/kg和0.16μg/kg，注射结束时达血药峰浓度，分别为256pg/ml、664pg/m1．和1242pg/ml。帕立骨化醇吸收良好，健康受试者口服0.24μg/g，3小时达血药峰浓度0.63ng/ml，平均生物利用度约为72%，曲线下面积(AUC0-∞)为5.25(ng.h)/ml，
食物对全身生物利用度无影响，但与饮食同服组达峰时间延迟约2小时。静脉给药的曲线下面积(AUC)14.51(ng.h)/ml。99%以上的药物与蛋白结合，稳态分布容积为17~34L。本药经线粒体细胞色素P450(CYP)24、CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A4广泛代谢，检测到的代谢物为有活性的24(R)-羟基帕立骨化醇。健康受试者中总体清除率为2.5~4L/h，经肾和粪便的排泄率分别为18%~19%和63%~74%，其母体化合物的消除半衰期为4~7小时，血液透析不能清除本药。
【适应症】
用于预防和ZL接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状腺功能亢进。
【用法用量】
常规剂量
静脉注射
推荐的初始剂量是一次0.04~0.1μg/kg(2.8~7μg），静脉弹丸式注射；在血液透析过程中，不得超过每2日1次的给药频率。有资料显示，一次0.24μg/kg(16.8μg)的剂量可安全给药。剂量调整应根据PTH水平，间隔2~4周可增加剂量2~4μg。
根据PTH剂量调整表
PTH水平——本药剂量调整:
不变、升高及降低幅度小于30%——增加剂量
降低30%~60%——维持当前剂量
降低幅度大于60%——减少剂量
口服给药
(1)初始剂量根据基础iPTH水平而定。
①一日1次给药。如基础iPTH不超过500pg/ml，则初始剂量为一次1μg；如基础iPTH超过500pg/ml，则初始剂量为一次2μg。
②一周3次给药，不超过每2日1次的给药频率。如基础iPTH不超过500pg/ml，则初始剂量为一次2μg；如基础iPTH超过500pg/ml，则初始剂量为一次4μg。
(2)间隔2-4周调整剂量。
一日1次给药的剂量调整表:
iPTH相对于基础值的水平——本药剂量调整:
不变、升高及降低幅度小于30%——增加剂量1μg
降低幅度30%～60%——维持当前剂量
降低幅度超过60%或iPTH低于60pg/ml——减少剂量1μg
一周3次给药的剂量调整表:
iPTH相对于基础值的水平——本药剂量调整:
不变、升高及降低幅度小于30%——增加剂量2μg
降低幅度30%～60%——维持当前剂量
降低幅度超过60%或iPTH低于60pg/ml——减少剂量2μg
老年人剂量
研究表明，静脉给药后未见65岁以上和65岁以下患者中存在LX和安全性之间的总体差异。
透析时剂量
血液透析对本药血浆水平的影响较小，给予本药时可不考虑血液透析的影响。
给药说明
1．磷酸盐制剂或维生素D相关的化合物不能与本药联用。
2．如出现下述情况，应减量或停药：iPTH降低至100pg/ml以下、血钙水平超过11.5mg/d1、Ca×P积(钙磷积)大于75。
3．如发生显著的高钙血症，建议立即减量或停药，并给予低钙饮食，撤除钙补充剂，进行腹膜透析或血液透析(避免使用含游离钙的透析液)，评估电解质和液体参数，检查心电图是否异常(主要是接受洋地黄的患者)。
【国内外上市信息】
帕立骨化醇是一种选择性、第3代维生素D受体激活剂。商品名Zemplar（胜普乐），原研公司雅培，其活性成分帕立骨化醇的注射制剂于1998年4月17日由雅培公司在美国首次获准上市，用于预防和ZL与慢性肾病（现在指接受血液透析的慢性肾病患者）相关的继发性甲状旁腺功能亢进症，并于2002年9月在欧盟国家获得上市许可。目前，该产品已在60余个国家上市应用。2005年FDA批准其活性维生素DZL药物帕立骨化醇（paricalcitol，Zemplar）1、2和4 mcg胶囊剂用于预防和ZL继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）。
2013年7年16日，帕立骨化醇注射液的进口申请获批。目前CDE有重庆华邦制药有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司两家在审评。
【产品优势】
我司帕立骨化醇项目是济南市引进海内外高层次人才陆博士带领团队开发，获得政府支持，并申请有独立自主知识产权。
我公司帕立骨化醇的制备采用“化学-生物催化技术”，比化学法温和，无须超低温和臭氧断键，而且具有区域选择性，不需要进行基团保护，25 羟基化生物转化收率高，环境友好，对化学法 25 位羟基化的关键步骤进行替代，简化工艺流程，通过化学合成和微生物转化系结合的方法，大大缩短工艺路线，提高收率，降低制造成本，总收率提高。产品质量达到或优于USP36标准。
【市场前景】
继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时Z主要、Z严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素（PTH）水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期血液透析（HD）患者的死亡风险。
针对慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进症的ZL，目前我国尚无明确在说明书中批准用于ZL该疾病的药品。在我国临床ZL指南中主要针对此疾病的发病机理，推荐限制饮食中磷的摄入、磷结合剂的使用、充分透析、合理应用活性维生素D以及手术ZL。
帕立骨化醇是一种选择性、第3代维生素D受体激活剂。该产品于1998年4月17日由雅培公司在美国首次获准上市，用于预防和ZL与慢性肾病（现在指接受血液透析的慢性肾病患者）相关的继发性甲状旁腺功能亢进症，帕立骨化醇美国上市商品名Zemplar，其注射剂是范围内Z广泛使用的活性维生素DZL注射剂，拥有美国约77%的第五阶段慢性肾脏疾病ZL市场。而帕立骨化醇胶囊也正迅速被应用，并有4%的二级甲状旁腺功能亢进联合慢性肾病患者正在使用帕立骨化醇胶囊进行ZL。
帕立骨化醇作为一种ZL慢性肾病透析引起的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）的药物，已经在欧美国家得到了广泛的应用。在美国可注射维生素D类似物中的销售份额（2002-2004）连续三年稳居榜首，占有的优先地位。据雅培公司报道：2004年帕立骨化醇注射液的销售额为3.5亿美元，胶囊剂型预估年销售额为5.0亿美元。2013年雅培帕立骨化醇的销售额3.89亿美元。